从蒸馏私有健康记录中智能体发现血液生物标志物

私有电子健康记录不能交给擅长发现的前沿语言模型智能体，因而缺少能在机构边界外给新 CBC 表达式排序的工件。

• 场景：作者称血常规使用广泛，NLR、红细胞分布宽度和平均血小板体积等算术摘要便宜、可解释、跨系统可得；手工枚举不可行，作者称有 26 万亿种组合。
• 现有缺口：作者称联邦学习主要服务协同训练，而不是前沿模型对候选标志物的实时迭代评估。Gemini 3 Pro、GPT Deep Research 和 SciSpace BM Agent 能从公开文献提议，但往往不能部署到受保护环境里用患者数据训练。
• 作者要补的工件：在私有网络内从患者级 EHR 学习，再到网络外给新的 CBC 表达式排序，且不再查询患者记录。信息量大的队列在机构防火墙或气隙网络之后。
• 本文做法：把 Clalit Health Services 门诊面板蒸馏成 13 个疾病特异性图注意力打分器，只发布权重，供外部智能体做 propose–score–rank–refine。引言写面板为 5,437,870 人，Results 写约 5,500,000 人。

论文没有单独的 Related Work，相关讨论主要在引言；下面只保留论文点名并讨论过的工作。

血常规比值

• 已有算术摘要：Zahorec（2001）、Templeton 等（2014）和 Buonacera 等（2022）讨论中性粒细胞/淋巴细胞比；Felker 等（2007）讨论红细胞分布宽度，Gasparyan 等（2011）讨论平均血小板体积。论文把它们写成便宜、可解释、广泛可得的标志物，没有逐篇批评。

智能体科学发现

• 技能与工具式科研：Boiko 等（2023）、M. Bran 等（2024）和 Gottweis 等（2026）用智能体回顾文献、提出假设并执行实验。论文用它们说明可以发现新的血液标志物，没有与这些系统做实验对比。
• 前沿研究工具：论文点名 Gemini 3 Pro、GPT Deep Research 和 SciSpace BM Agent 能依据公开文献提出表达式，却往往不能在受保护环境内用真实患者数据训练。

边界内的临床数据

• 联邦学习：McMahan 等（2017）和 Kaissis 等（2020）在不集中患者级数据的情况下训练共享模型。作者称其设计目标是协同训练，而不是对候选表达式做带实时反馈的迭代评估。
• 私有 EHR：Rajkomar 等（2018）和 Topol（2019）被用来说明有信息量的队列位于机构防火墙或气隙网络之后。

基线与队列

• 基线：文献种子 CBC 比值（多为 NLR 或相近比值）、各工具自己发出的首条表达式、14 个 CBC 特征里 AUC 最高的单个特征，以及把 GAT 换成均匀随机分数的对照。
• 队列：监督标签来自 Clalit；不重新训练的外部评估用 MIMIC-IV、EHRShot 和 NHANES。

作者把本文定位成那个缺失的工件：边界内学习、边界外排序、推理时不查询患者记录。作者另引 Finlayson 等（2021）、Subbaswamy 与 Saria（2020）和 Chekroud 等（2024），说明外部迁移依赖队列，因此把结果当作优先级证据，而不是独立筛查。

整体上，疾病特异性 GAT 打分器在 Clalit 边界内学习表达式结构到方向无关 AUC 的映射，只导出权重；外部智能体只看到预测分，实现 AUC 在选择之后才计算。

表达式空间与私有标签

• 语法：候选是二叉树。叶节点来自 14 个 CBC 特征，内部节点为加、减、乘、除，禁止数字字面量，深度上限为 3；可交换的等价形式会去重。
• 合成语料：每种疾病独立生成约 2,000,000 棵树，按 80/20 划分。作者给出深度 1、2、3 的全体规模为 784、约 2.55×10^6 和约 2.6×10^13，因此深度 3 必须抽样；抽样比例约 5%、25%、70%。
• 标签：在 1:1 病例对照子队列上计算方向无关 AUC，定义为 AUC_±(e)=max{AUC(e),1−AUC(e)}，正向与反向关联得到同一分数，标签落在 [0.5, 1.0]。
• 时间窗：病例索引日是最早诊断就诊，前面有 30 天空白；CBC 取该日前五年回顾窗内的最后一次。对照无目标诊断，索引日从病例索引日的经验分布抽取。

GAT 与发布接口

• 网络：每种疾病一个 GAT，6 层、8 个注意力头、256 维隐藏状态、dropout 0.1，再对全部节点做注意力加权读出，输出变换到 [0.5, 1.0]。超参在类风湿关节炎上选择后，13 种疾病共用。
• 目标：点回归用 Huber，列表排序用 α-ListNet。合成损失为 L(B)=β L_Huber(B)+(1−β)L_ListNet(B)，β=0.5，Huber 阈值 γ=1。按验证损失最小选模，秩相关只作平局时的次级规则。
• 发布内容：只导出权重和非患者元数据。MCP 接受疾病标识和一条或一批表达式，返回 [0.5, 1.0] 的预测 AUC，无法解析则为空。作者在 Methods 4.13 称，训练对是表达式和队列级 AUC，不是患者行。

提议、打分与停止

• 种子：Opus 4.7 DeepResearch 先只凭公开文献，为每种疾病组装与炎症或疾病活动相关的 CBC 比值，再开始第一轮。
• 循环：每轮最多 200 条。去掉非法或重复后，由已发布 GAT 批量打分。下一轮只看到预测分：迄今预测分最高的表达式，以及一小批近期不重复候选。
• 停止配置：最佳预测分连续 5 轮无严格提升，或达到 15 轮。作者称实际执行偏松：13 次中 11 次在最高分出现后 0 到 3 轮结束，乳糜泻符合名义 5 轮，溃疡性结肠炎跑满 15 轮。Table 6 的轮数是各次实际运行，不是严格规则的输出。
• 深度未程序化：过滤器检查特征、算子和无字面量，不检查深度。作者称 13 条入选式中有 5 条超过三层算子，其中溃疡性结肠炎 11 个叶、银屑病 9 个叶；这 5 条的预测分是深度不超过 3 的训练语法之外的外推。外部 AUC 是实测，不依赖该预测。

重排、外部判定与归因

• 重排：不用迭代搜索。三种工具按冻结提示各生成合法表达式；提示在基准冻结前用 GAAPO 优化。比较同一集合里的工具首条和 GAT 预测分最高者，再到外部队列计算 AUC。
• 外部协议：不重新训练，特征约定与 Clalit 对齐。百分位自助 95% 区间用 500 次重抽样。NHANES 主分析只保留有核实诊断的银屑病和类风湿关节炎。
• Shapley：在 MIMIC-IV 上把发现式标准化并固定方向，以整个表达式为唯一预测变量拟合 logistic，再对出现的原始 CBC 特征做精确干预 Shapley；参考患者是队列中位数。d≤8 时对全部 2^d 个联盟求和。方向被分成 Expected、Surprising 或 Unclear，并做对抗性引文核验。

实验设置

• 训练队列：13 种免疫介导疾病。Clalit 平衡后的人数见表 1，系统性硬化症 2,390（1,195 例），银屑病 111,835（55,917 例）。每种疾病约 200 万合成表达式。
• 智能体与工具：迭代搜索用 Opus 4.7 DeepResearch。重排用 GPT Deep Research、Gemini 3 Pro、SciSpace BM Agent，每种疾病约 200 条，范围 168–229。
• 外部队列：MIMIC-IV 在 12 个可评估疾病上平均 71,748 人（68,113–75,883）；EHRShot 平均 2,853 人（2,490–3,327）。NHANES 主分析为银屑病 16,997、类风湿关节炎 38,887。家族性地中海热在 MIMIC-IV 无阳性病例。
• 指标：方向无关单变量 AUC，增益记为 AUC 百分点。打分器诊断是 Spearman、AUC 的 MAE 和 NDCG@5000。尾部筛查用 precision-at-K，K 为 0.5%、1%、5%，以及 1% 处相对基础患病率的富集。
• 判定：AUC 由受限算术解释器计算，不是 LLM 评审。区间为 500 次百分位自助。重排使用配对 Wilcoxon 符号秩检验。论文未报告整套实验的重复次数。
• 信息隔离：搜索、排序和早停只使用预测分。实现 AUC、自助区间、病例数和患者级信息不进入该循环。

主结果

作者在 Discussion 把外部工具重排写成这一发布方式最清楚的证据。下表数字出自 Results 2.3。

表格较宽，可左右滑动

面板	比较数	打分器优于工具首条	中位配对增益
MIMIC-IV	36	86.1%	+3.67 AUC pp
EHRShot	39	48.7%	0.00 AUC pp
NHANES 核实诊断	6	83.3%	+3.83 AUC pp
主面板合计	81（55 胜）	67.9% [57.1%, 77.1%]	+1.50 AUC pp

• 检验：主面板配对 Wilcoxon p = 4.0×10−5，均值增益 +1.81 AUC pp；MIMIC-IV 的 p = 1.9×10−5。NHANES 核实诊断子面板 p = 0.063，作者称这提示优势，但不足以确立。EHRShot 的 p = 0.92，作者称没有可检出的重排优势。
• 分工具：三种工具各 27 次比较。打分器胜率与中位增益为 GPT Deep Research 74.1%、+1.25，Gemini 3 Pro 66.7%、+1.54，SciSpace BM Agent 63.0%、+1.05，单位均为 AUC pp。
• 敏感性：9 次粗略自报的 NHANES 比较全部由打分器胜出，中位 +8.94、均值 +7.25 AUC pp。并入主面板后为 90 次中的 71.1%、中位 +1.91；作者称该合并数只供参照。作者写明未检验这些工具预训练是否见过外部队列。

预测分引导的搜索

• 测了什么：13 病各选一条预测分最高的表达式，结束后才在外部队列比较起点与发现式（Table 6、Figure 4）。家族性地中海热只在 EHRShot 可评，且只有 3 个阳性，作者称其 +4.48 不是稳定估计。
• 结果：13 病中位增益 +4.18 AUC pp，从乳糜泻 +1.89 到 SLE +15.92。去掉家族性地中海热后，中位 +4.08、均值 +5.95。SLE 的起点 NEUTpct/LYMpct 在 MIMIC-IV 为 0.516，发现式为 0.676。
• 作者解读：作者将其解释为选择约束下的验证收益，而不是可免审计的自主临床增益。起点已有信息时绝对提升空间较小；RA、SLE 等起点接近机会水平时增益较大。Figure 4c 中，中位到第 5 轮已捕获 95% 的预测分增益；溃疡性结肠炎到第 13 轮才达到该阈值。

外部点估计与筛查尾部

• MIMIC-IV：12/12 可评估格中，发现式点 AUC 不低于起点；其中 6/12 满足更严标准，即发现式 95% 区间下界高于起点点估计（Table 3、Figure 3a）。
• EHRShot 与 NHANES：EHRShot 上 7/12 的点 AUC 更高，只有 1/12 通过上述区间标准（Figure 3b）。NHANES 主分析中，类风湿关节炎从 0.522 到 0.640 且区间分开；银屑病从 0.592 降到 0.570，区间重叠（Table 3、Figure 3c）。
• 1% 精度：27 个可评估格里，相对基础患病率的富集最高 6.38 倍，但只有 15 格超过随机筛查，9 格没有富集（Table 4）。最大为 Hashimoto 在 MIMIC-IV 的 6.38 倍、在 EHRShot 的 4.20 倍，以及 SLE 在 MIMIC-IV 的 3.62 倍。作者称这应读作筛查尾部诊断，而不是可部署筛查表现。

单特征、随机对照与文献方向

• 单特征：在同一开发队列留出划分上，14 个未变换特征中 AUC 最高者，在 8/13 病高于各工具前 5 条中的最高者，5 病低于，全精度下无平局；对 13 病平均高 +1.80 AUC pp，只对胜出的 8 病平均高 +4.3。打分器列在每一病都更高，均值 +2.83 AUC pp（Table 5）。该列是 5 个生成器各取预测分最高的 5 条、共 25 条中的最大；作者称 12/13 病的最大值来自未具名的内部文献增强生成器，甲状腺功能亢进来自 SciSpace 列表。Table 5 中 GPT Deep Research 的 1 型糖尿病和类风湿关节炎为 n.a.。
• 随机对照：同一循环把 GAT 换成 [0.5, 1.0] 上的均匀随机分后，13 病均值事后增益从 +5.84 降到 +0.07 AUC pp，中位从 +4.18 降到 −0.62；名义为正者从 13/13 降到 4/13（§2.6、Table 8）。去掉家族性地中海热后，均值从 +5.95 到 +0.13，中位从 +4.08 到 −0.51。作者称这 4 个正增量的自助区间与各自起点重叠，并称数万条表达式上随机分与实现 AUC 实际上不相关。对照臂起点在 8/13 病与主臂不同。
• Shapley：12 个表达式的 64 个特征贡献中，41 个 Expected、21 个 Surprising、2 个 Unclear（Table 9）。SLE（AUC 0.676）全部 Expected；类风湿关节炎（0.615）6 个中 5 个 Expected。Surprising 较多的是溃疡性结肠炎（6 个中 5 个）、多发性硬化和 1 型糖尿病；克罗恩病和乳糜泻 AUC 较低，但作者称方向全部 Expected。作者认为 Sjögren 与系统性硬化中 MCV 升高更可能反映治疗或年龄相关的大细胞增多；同一特征出现在分子和分母两侧，更像符号回归过拟合。作者称这不是因果证据。

其他消融与分析

• Table 2：留出合成表达式的 Spearman 从多发性硬化 0.801 到桥本甲状腺炎 0.986；MAE 最大为 SLE 的 0.0186；NDCG@5000 为 0.984–0.999。正文把中位 Spearman 写作约 0.93，范围写作 0.80 到 0.99。
• Figure 2b：类风湿关节炎的智能体候选上，预测分对真实 AUC 的 ρ=0.70，n=1905；坐标轴为 predicted score 与 held-out AUC，并画有 y=x。
• 审计（Methods 4.7）：主队列上找到对照集的 10 次运行中，发现式都低于最强的独立工具表达式。Table 6 中 10 病为 TOPUP_NEEDED，溃疡性结肠炎为 AUDIT_OK，桥本为 TERMINATE_EARLY，SLE 为 TERMINATE_LATE。
• Discussion：作者称打分器相对单特征的 +2.83 AUC pp 中，约 +0.26 可在独立性零假设下归因于更宽候选池；甲状腺功能亢进的边际与该选择效应无法区分。
• Methods 4.6：Table 7 的 12 个可评估运行中，5 个深度大于 3 的式子既有最大的预测减外部 AUC 差（系统性硬化 +14.8 AUC pp），也有唯一负差（银屑病 −4.9）。作者称这不能确立方差增大或没有偏倚。
• 重排的主面板与 9 次敏感性比较没有合成同一次检验；合并后的 71.1% 只作参照。

作者指出的局限与后续方向

• 深度上限未强制：5/13 入选式超出深度 3，其预测分是外推。作者将其标为搜索框架的局限，并称生产部署应在同一校验层拒绝或显式标记超语法候选（Methods 4.6）。
• 随机对照起点未固定：对照臂在 8/13 病给出了不同起始比值。作者称这是该对照的局限（Table 8 注、Methods 4.8）。
• 门诊再归因仍开放：作者称 EHRShot 每种疾病中位只有 47 个阳性，不足以做稳定的逐特征归因，门诊再归因仍是开放验证步骤（Methods 4.12）。
• 多机构：作者称同一发布模式可以跨机构做成集成，以改进打分（Discussion）。
• 轨迹与词表：作者提出可从基线 CBC 扩到纵向轨迹，以及化学、尿检或炎症标志物，同时保留无患者行的接口（Discussion）。
• 面板与模型：作者提出疾病面板可超出这 13 种，并称后续应训练一个覆盖多种疾病的 GAT（Discussion）。

实验覆盖范围

• 搜索与打分器训练覆盖 Table 1 的 13 种免疫介导疾病；外部点估计主要来自 MIMIC-IV 和 EHRShot，NHANES 主分析为银屑病与类风湿关节炎（Table 3）。
• 迭代搜索智能体是 Opus 4.7 DeepResearch；重排工具是 GPT Deep Research、Gemini 3 Pro 和 SciSpace BM Agent，主面板为 81 次核实诊断比较（Results 2.3）。
• 每个可评估的疾病–队列格使用 500 次重抽样区间；论文未报告整套实验的重复次数。
• 论文写明没有检验三个外部工具在预训练中是否见过 MIMIC-IV、EHRShot 或 NHANES（Results 2.3）。
• 表达式和训练标签只用 CBC，不把年龄、性别或其他人口学协变量当作输入；作者在 Discussion 写明，这并不确立没有人口学混杂，并指向 Methods 里对残余年龄混杂的讨论。

把私有 CBC 证据蒸馏成可发布的 GAT 打分器，使前沿智能体在不读取患者行时给生物标志物表达式排序。

• 问题：能评估候选标志物的队列在机构边界内，而擅长提议的前沿模型往往不能在其中训练。作者称联邦学习也不提供对单条新表达式的实时打分。
• 方法：Clalit 上为 13 种免疫介导疾病各合成约 200 万棵深度不超过 3、无数字字面量的 CBC 表达式树，用方向无关 AUC 训练 GAT，只发布权重。Opus 4.7 DeepResearch 按预测分迭代；另三个工具的候选只做一次性重排。
• 搜索：相对文献种子起点，13 病外部事后 AUC 的中位增益为 +4.18 个百分点（Table 6）。去掉只有 3 个阳性的家族性地中海热后为 +4.08。SLE 在 MIMIC-IV 从 0.516 到 0.676。
• 重排：81 次核实诊断比较中，打分器首选优于工具首条的比例为 67.9%，中位 +1.50 个百分点。MIMIC-IV 为 36 次中的 86.1%；EHRShot 为 39 次中的 48.7%，中位增量为 0（Results 2.3）。
• 对照：把 GAT 换成随机分后，13 病均值增益从 +5.84 降到 +0.07 个百分点。开发队列留出划分上，打分器候选比 AUC 最高的单特征平均高 2.83 个百分点（Table 5）。64 个 Shapley 分量中 41 个与文献方向一致（Table 9）。
• 作者结论：作者称私有 EHR 证据可以变成不暴露个体数据的排序资源；当前就绪的是排序、分诊和假设生成，而不是免审计的可部署标志物。外部增益依赖队列。