CELLAUDIT：审计 AI 智能体发现细胞模型中的输入使用声明

预测分数与注册输入使用声明可以脱节：智能体选出的细胞响应模型可能几乎不用化合物等扰动信息。

• 场景：作者称 AI 虚拟细胞旨在预测化学与遗传干预的细胞响应，并最终支持干预设计。模型可以靠细胞上下文、对照谱或其他系统性结构得到好预测，却很少或不使用所提供的扰动信息。作者把注册声明与实现或拟合行为不符称为 prediction–claim gap。
• 现有不足：CellScientist、CellForge、HarmonyCell 等系统生成可执行预测器、训练并按验证反馈迭代修订。作者称反馈主要奖励预测表现时，搜索可能偏向高分模型，而不检验设计所指定的输入是否被使用；候选变多后人工核验更难。
• 核心区分：一条被引用的通路可以在数学上不活跃；可执行通路拟合后影响可以很小；输入依赖也不必然带来预测收益。因此源码消费、拟合依赖和与目标相关的预测贡献三者不等价。
• 本文做法：提出 CellAudit，把注册的输入使用声明连到源码与冻结检查点上的匹配输入替换，并可用证伪证据指导修订。最终声明只在选定源码、检查点和审计规则冻结后评估。

• 扰动预测与评测：Lotfollahi 等（2019；2023）、Bunne 等（2023）、Roohani 等（2024）、Cui 等（2024）用潜变量迁移、组合表示、神经传输、遗传图和基础模型预测化学或遗传响应。Wu 等（2025）、Wenteler 等（2025）在划分与基线上标准化评测；Ahlmann-Eltze 等（2025）、Viñas Torné 等（2026）、Miller 等（2025）、Mao 等（2026）考察线性参照、共享响应变异、校准指标和分布偏移。作者称这些工作问响应能预测和评测到什么程度，CellAudit 问注册的输入使用声明是否被源码和拟合行为支持。
• 发现、依赖与证伪：Boiko 等（2023）、Romera-Paredes 等（2024）、Jiang 等（2025）用科学智能体生成并修订可执行假设、程序和模型。Fisher 等（2019）、Chamma 等（2023）、Ribeiro 等（2020）用置换依赖、条件替换和行为测试探测拟合模型。ConceptSMILE（Mollapour 等，2026）研究解释可靠性，POPPER（Huang 等，2025）自动证伪假设。作者称依赖检验从预测行为出发，CellAudit 从注册声明及其所引计算出发。
• 基线与数据：预测分数发现在匹配初始模型、执行器、反馈和十候选预算下比较 CellScientist、AIDE、CellForge、HarmonyCell。数据与参照包括 BBBC047、BBBC036、sci-Plex3、LINCS–Pilot1、LKCP Batch 2、Norman CRISPRa，以及 control-profile-only、GEARS 和观测单扰动加性基线。

作者将本文定位为：在智能体模型发现上增加证伪层，把流程从 generate–score–revise 推向 discover–falsify–revise。

整体上，CellAudit 在固定数据与评测规则下，让语言模型提出修订，再用确定性的输入使用测试检查声明，必要时把诊断写回下一轮提示。

问题设定

• 注册量：每个样本含生物上下文 c、扰动表示 p、可选属性 a（如剂量）和响应 y。源码 s 与参数 θ 定义预测器。搜索前注册输入坐标和允许的干预；审计记录声明来自候选还是任务约定，选定后固定所引计算与测试映射。
• 划分：Folds 1–2 拟合；Fold 3 提供反馈并选择检查点。选定检查点在 Folds 4 和 5 上评估。预测分数发现还在 Fold 4 上跨策略选源码，再为 Fold 5 重拟合。Norman 在 Fold 4 之前选源码，Fold 5 重拟合同一源码且不再选择。
• 缺口定义：所引源码与注册声明矛盾，或拟合预测对输入替换不变，即出现 prediction–claim gap。预测表现影响该案例的重要性，不改变定义。

源码检查

• 三态：给定注册输入和所引位置，抽象语法树检查返回 implemented、implementation-contradicted 或 unresolved。覆盖率是所引位置全部得到解析的候选比例；未解析代码仍可做行为测试。
• 局部缺陷：作者称只有一对 key–value 时，注意力的归一化权重为常数，查询不能传递化合物信息。这只定位被引用通路；全模型替换再看是否还有其他路径依赖该输入。

拟合依赖与预测贡献

• 替换：检查点与目标固定，只替换一个注册输入 xq。预测距离衡量不看目标的依赖，零表示在所测替换上不变。
• 效应：分数下降与损失上升写为 Δ m_q = m(f(x), y) − m(f(x_−q, x̃_q), y)，Δ L_q = L(f(x_−q, x̃_q), y) − L(f(x), y)。正值表示相对注册替换，观测输入有益。单坐标对比与 2×2 化合物–上下文的析因效应分开；迁移分析把化合物与剂量的分配分开。
• 不确定性：同一检查点内重复测量先平均。连续贡献用配对训练种子或轨迹区间；固定模型用源组重采样。BBBC、LINCS、LKCP 分别报告效应分位区间相对参照阈值是 above、below 还是 across。正的均值贡献可以落在任一类别。Norman 使用单独的基于损失的准则。

用证伪证据指导下一次搜索

• 两条修订理由：被否定的源码路径推动可执行通路；弱的目标贡献推动在上下文之上学习增量。路径约束发现把结构化设计卡编译成带显式化合物通路的模型。
• 残差：BBBC 的证伪引导发现使用 ŷ = g(c) + α h(c, p, a)，其中 g(c) 在 Folds 1–2 上拟合后固定。编译器要求扰动与剂量分支中心化、上下文门控和无偏置读出，使联合参照输入处残差为零。训练与 Fold 3 反馈使用预测误差和替换引起的损失变化。
• 选择规则：BBBC047 在合格候选中按预测分数选择；BBBC036 在预测非劣候选中优先化合物损失增益。每条轨迹评估锚点加九个提议；Fold 3 选择尺度 α 和检查点，再冻结到 Folds 4 和 5。
• sci-Plex 对照：两种条件共享上下文加剂量锚点 g(c, a)，以及直接预测器或锚点残差的权限。Score 提供指标和学习曲线；Audit 另加分组误差、源码检查和开发集上的化合物与剂量替换。损失、优化器、训练上限和 PCC 优先的选择保持固定。作者称比较的是完整审计反馈包，选定源码和检查点在两次留出评估前冻结。

实验设置

• 任务：BBBC036 与父集 BBBC047 从同板对照谱、化合物表示和剂量预测联合形态–转录响应；Bemis–Murcko 骨架折留出化合物家族，Global PCC 选模型。sci-Plex3 预测 2,000 基因的孔级响应，留出化合物–细胞系组合。LINCS–Pilot1 上选出的十个设计冻结后在 LKCP Batch 2 重拟合。Norman 预测未见双扰动组合的 5,045 基因响应。
• 策略：预测分数发现比较 CellScientist、AIDE、CellForge、HarmonyCell，十候选预算，每任务十条轨迹，每个选定模型五次配对重拟合。sci-Plex 两种条件使用同一 DeepSeek 服务模型（记录标识 deepseek-v41），五条配对轨迹，每条五个新候选名额。
• 对照分离：BBBC047 把每板对照孔分成等大的 A/B 库。共享臂与不相交臂在目标参照固定时，分别从同一库或另一库取输入谱。两种朝向各重拟合分数所选源码、control-only 源码和一个固定引导设计，五种子，共 60 个检查点。
• 指标：Global PCC、MSE、化合物与对照的析因 PCC 效应 Ecmpd 与 Ectrl、对应损失效应、替换后的预测距离，以及 LINCS/LKCP 上化合物身份与剂量的 Shapley 分配。参照计数是效应分位区间高于、低于或跨越阈值的次数。
• 已知函数检查：6,400 个独立模拟数据集区分不变、敏感但无收益、有收益和有害。论文报告了五次重拟合或十条轨迹等重复，部分区间为 95% CI。

主结果

Table 1（BBBC047；Full/Control 为 mean Global PCC；Reference 为高于/低于/跨越阈值的计数）：

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搜索	折	Full	Control	Ecmpd	Ectrl	Reference
Prediction-score（源码 Contradicted）	4	0.3035	0.3019	0.0000	0.1932	0/5/0
Prediction-score	5	0.3153	0.3142	0.0000	0.2004	0/5/0
Path-constrained（Implemented）	4	0.2822	未报告	0.0083	0.1388	0/6/4
Path-constrained	5	0.2922	未报告	0.0074	0.1477	0/7/3
Falsification-guided（Implemented）	4	0.3060	0.3023	0.0053	0.1988	0/10/0
Falsification-guided	5	0.3173	0.3145	0.0048	0.2051	0/10/0

• 作者解读：预测、源码实现和与目标相关的化合物使用是三件不同的事。分数所选模型在每次重拟合中化合物打乱使 PCC 变化为 0.0000；Fold 5 上 Full 减 control-only 为 +0.0011（95% CI [−0.0005, +0.0027]）。
• 源码定位：被引用的化合物条件交叉注意力只有一个 key 和一个 value，归一化权重为常数。行为测试给出全模型不变性。化合物-only 正对照的打乱效应为 0.0111 ± 0.0010，五次重拟合都高于参照阈值。
• 路径与残差：显式化合物通路使 Fold 4/5 的平均析因化合物效应为 0.0083 和 0.0074，但相对阈值多数为 below 或 across。证伪引导模型相对 control-only 的增益为 Fold 4 +0.0037、Fold 5 +0.0028，化合物效应为正，且没有一个模型超过参照相对准则。作者称显式通路模型的化合物效应更大，但预测分数更低。

分层候选与对照孔分离

• 48 个候选：Figure 2a,b 覆盖两个相连任务。一个已实现的多塔源码仍然完全不变。47 个候选在两个留出折上都表现出拟合依赖，只有 20 个在两折上都有位于零以上的 target-loss scaffold 区间。作者称源码消费和拟合依赖因此不能解决许多候选的预测贡献问题。
• 不相交对照：不相交臂上，分数所选源码 Global PCC 为 Fold 4 的 0.3085 和 Fold 5 的 0.3193，control-only 为 0.3082 和 0.3185。该源码在每次重拟合和评估中仍对化合物完全不变。六组共享减不相交的 PCC 比较，五种子区间都跨零。作者称在这一参照构造层，不复用物理对照孔时不匹配仍然存在。
• 固定引导设计：相对不相交 control-only，PCC 增益为 Fold 4 +0.0028（95% CI [+0.0017, +0.0038]）和 Fold 5 +0.0025（[+0.0012, +0.0037]）。化合物替换使 PCC 下降 0.0043 和 0.0033，目标损失增加 1.5106×10−4 和 1.1939×10−4，各种子区间为正。效应略小于共享臂。

sci-Plex 审计反馈与独立队列

• 预测：Figure 3 保留五条配对前沿。Audit 的 MSE 比 Score 在 Fold 4 低 9.58%、Fold 5 低 6.10%，两者都优于锚点。Audit−Score 的 PCC 为 Fold 4 +0.0024（配对 95% CI [−0.0013, +0.0060]）和 Fold 5 +0.0015（[−0.0005, +0.0034]）。
• 贡献：化合物 target-loss 增益从 Fold 4 的 0.0186 升到 0.0220，从 Fold 5 的 0.0064 升到 0.0079。这些 Audit−Score 对比的配对 t 区间在两折都包含零（Table 68）。两种条件的五个端点上，正确输入都有助于预测。去掉任一条轨迹后，均值方向和有利的 MSE、化合物损失增益方向仍在；预测 RMS 差异在去掉一条后可以反向。两种条件都完成全部 25 个新候选；Audit 使用 38 次相对 Score 的 36 次逻辑模型调用，以及 592,347 相对至少 286,995 个报告 token（Table 65）。
• LINCS 到 LKCP：冻结设计重拟合后，相对 control-only 的增益为 Fold 4 +0.0104（95% CI [+0.0103, +0.0106]）和 Fold 5 +0.0211（[+0.0205, +0.0217]）。剂量 Shapley 分配在 LINCS 为 +0.0486 和 +0.0467，在 LKCP 为 +0.0237 和 +0.0341。化合物身份分配在 LINCS 为 +0.0175 和 +0.0126，在 LKCP 为 −0.000070 和 +0.0033。50 个轨迹端点重拟合在每个队列–折边界都通过剂量准则，但在任一 LKCP 边界都不通过化合物身份准则。LINCS 上该准则 Fold 4 为 35/50、Fold 5 为 10/50。
• Norman：五次 CellScientist 重拟合都在两个留出折上通过配对输入束准则；同时打乱 multi-hot 配对身份及其匹配的单扰动锚点，使 PCC 下降 0.5578 和 0.6280。平均 PCC 超过 h0 为 +0.0060 和 +0.0045，超过观测单扰动加性基线为 +0.0209 和 +0.0114（Table 26）。

其他消融与分析

• 观测支持替换（Table 57）：引导检查点覆盖 Fold 4 的 3341/4380 行和 Fold 5 的 2927/3878 行；化合物 PCC 下降 0.00534 和 0.00404，损失增益 1.84×10−4 和 1.44×10−4；分数所选模型在同样合格行上仍完全不变。
• BBBC036 Fold 5：引导模型相对上下文锚点的增益为 −0.0020，预测与化合物增量的模型–骨架区间跨零（Table 16）。
• 固定残差学习器：作者称 Ridge 化合物敏感但联合响应分数低；BBBC047 上残差 MLP 的化合物效应大于引导模型，但分数更低；引导模型在四个 BBBC 评估上都领先两个参照的 mean Global PCC。
• 已知函数：在敏感但无收益的零假设上，仅映射的区间对固定数据集条件效应接近名义覆盖，对总体效应覆盖不足；源组区间改善总体覆盖，有限组时仍有覆盖不足。固定化合物收益而改变参照上下文变异，也可以改变是否合格。
• Figure 1D 记录的一条 sci-Plex 修订：编码器由 2 改为 1，保留 dose-FiLM 与 rank-128 融合；该步 PCC 从 0.9781 到 0.9782，化合物增益从 0.0185 到 0.0195；节点 5 为 Fold 4 的 0.9781 与 Fold 5 的 0.9779。
• 作者称 CellScientist 的 mean Best@10 和 frontier AUC 在两个相连任务上领先，相对 HarmonyCell 的区间跨零（Table 19）；表中具体数值正文未列出。

作者指出的局限与后续方向

• 条件性：讨论称这些结论取决于拟合模型、评测设定和注册的替换分布（Discussion）。
• 准则与重拟合：正贡献不同于通过参照相对准则；一次拟合的支持不应被后来的重拟合继承（Discussion）。
• 替换的含义：观测支持替换避免未观测组合，但不建立生物学可交换性、机制或因果效应（Discussion）。
• 反馈包：sci-Plex 研究评估的是完整审计反馈包，而不是单项诊断（Discussion）。
• 模拟覆盖：已知函数实验中，源组区间改善总体覆盖后，有限组的覆盖不足仍然存在（Section 6.4，Appendix F.1）。作者将其作为报告连续贡献、跨模型不确定性和参照相对状态时应分开的理由。

实验覆盖范围

• 开发任务为 BBBC036 与 BBBC047；匹配反馈在 sci-Plex3；固定设计从 LINCS–Pilot1 重拟合到 LKCP Batch 2；遗传组合为 Norman CRISPRa，参照为 GEARS。
• 预测分数发现比较 CellScientist、AIDE、CellForge、HarmonyCell；sci-Plex 的服务模型记录为 deepseek-v41，五条配对轨迹。
• 分层审计为两个相连任务上的 48 个生成候选；BBBC047 的对照孔分离包含 60 个在评估前固定的检查点。
• 每条证伪引导轨迹评估锚点加九个提议；sci-Plex 每种条件五个新候选名额，两种条件都完成 25 个新候选。
• 论文报告了部分 95% CI、五种子或五轨迹区间，以及 Table 65 的逻辑模型调用和报告 token；百分位自助预测区间与配对 t 区间在五对轨迹上的结论可以不同（Appendix N.2）。

CellAudit 为智能体发现的细胞响应模型增加一层输入使用证伪：源码是否消费注册输入、拟合预测是否依赖它、该依赖是否改善对观测响应的预测。

• 问题：留出预测分数不能确立扰动信息被使用。按分数修订时，搜索可以留下高分但对指定输入不变的预测器。
• 做法：抽象语法树检查所引计算；在冻结检查点上做匹配替换，区分预测距离、分数变化和损失变化。BBBC 上，被否定的通路用显式化合物路由修补，弱贡献则用固定对照预测器上的残差学习。sci-Plex 上把源码检查和替换诊断写回下一轮提示，并与只给分数的反馈配对比较。
• BBBC047：分数所选模型 Fold 5 mean Global PCC 为 0.3153，control-only 为 0.3142，化合物析因效应为 0.0000。不相交对照孔重拟合后仍然不变。48 个候选里 47 个在两折上改变预测，20 个两折 target-loss 区间都大于零。证伪引导模型 Fold 5 Full 为 0.3173、Ecmpd 为 0.0048，十个模型的参照计数为 0/10/0。
• 迁移与遗传：sci-Plex 上 Audit 的 Fold 4 MSE 比 Score 低 9.58%，化合物损失增益从 0.0186 到 0.0220，但配对区间跨零。LINCS 设计在 LKCP 上预测增益和剂量贡献仍在，50 个重拟合都不通过化合物身份准则。Norman 上五次重拟合都通过对输入束的准则，打乱使 PCC 下降 0.5578 和 0.6280。
• 作者结论：预测成功和所声称的输入使用应分开评估；预测泛化不必带来声明泛化。作者认为 sci-Plex 上发现被改进的证据是提示性的而不是结论性的，因为五条轨迹的配对区间包含零。